O spinach i genach

Czego można się nauczyć, studiując na Wydziale Matematyki, Informatyki i Mechaniki UW?
Odpowiedź krótka: wszystkiego tego, co można sformułować precyzyjnie w języku matematyki, czyli wszystkiego.
Odpowiedź praktyczna: tego, czym się zajmują nasi pracownicy - kilka przykładów przedstawimy w tym i następnych artykułach.

Odpowiedź konkretna: na przykład, zachowania się układów wielu oddziałujących obiektów. Ja zajmuję się tym przez całe życie, ciągle tym samym, a jednak za każdym razem czymś innym. Na początku były to oddziałujące atomy oraz cząsteczki tworzące kryształy i inne ciała stałe, potem nastał czas graczy (czasami nazywanych agentami) - czyli ludzi lub zwierząt - w teorii gier ewolucyjnych, a teraz są to głównie białka w matematycznych modelach regulacji genów.

Każdy z tych obiektów oddziałuje z innymi obiektami znajdującymi się w pewnym sąsiedztwie. Zachowanie danego obiektu zależy od jego położenia, prędkości i innych charakterystyk, zwanych stanami tej cząstki lub osobnika, ale też od stanu obiektów, z którymi oddziałuje. Ruch oddziałujących cząstek opisują równania Newtona - równania różniczkowe II zasady dynamiki znane Wam z liceum (zapewne byliście nieświadomi, że spotkaliście już wtedy na swojej drodze równania różniczkowe). Przypomnijmy: zmiana stanu danego obiektu zależy od jego stanu i od stanów wszystkich obiektów, z którymi oddziałuje, a zmiana ich stanów zależy od stanu danego obiektu itd., itd. W tym momencie być może niektórym z Was przypominają się wypowiedzi Russella Crowe'a, czyli Johna Nasha z filmu Piękny umysł. Jak chcecie się dowiedzieć, czym różnią się równowagi Nasha oddziałujących graczy od stanów równowagowych oddziałujących cząstek w fizyce statystycznej, to przyjdźcie na nasz wydział, niecierpliwym polecam notatki do wykładu Modele matematyki stosowanej [1].

W układach bardzo wielu oddziałujących obiektów niemożliwe jest śledzenie każdego z nich, niemożliwe jest analityczne rozwiązanie odpowiednich równań, a nawet gdybyśmy rozwiązali je numerycznie, to bylibyśmy przytłoczeni kosmiczną ilością danych liczbowych. Naszym celem może być obliczenie średniego zachowania, czyli - jak to mówią matematycy - wartości oczekiwanej. I to, niestety, też jest trudne zadanie.

Nadszedł czas, aby przedstawić głównego aktora naszej opowieści - pole średnie. Otóż niezwykle prosty pomysł polega na tym, aby oddziaływanie danego obiektu z innymi obiektami przedstawić jako oddziaływanie danego obiektu z (nieznanym) średnim otoczeniem wytworzonym przez pozostałe obiekty. Powtórzmy: otrzymany w ten sposób układ to jeden obiekt oddziałujący z uśrednionym otoczeniem. W tak prostym układzie względnie łatwo jest obliczyć jego średni stan. Otrzymany wzór zawiera nieznane pole średnie, a więc jest de facto równaniem na nieznaną wartość pola średniego. Możemy rozwiązać to równanie, czyli - jak mówią fizycy - samouzgodnić pole średnie, które musi być równe średniemu stanowi naszego wyjściowego obiektu.

Proste, nieprawdaż? Ale, jak powszechnie wiadomo, diabeł tkwi w konkretnych przykładach. Zobaczymy, że nie taki on straszny.

Przykład 1: Dlaczego istnieje magnes?

Fizycy wiedzą, że podgrzany magnes traci swoje własności magnetyczne. Zjawisko to stara się wyjaśnić teoria ciała stałego, dział fizyki zajmujący się własnościami ciał makroskopowych. W bardzo dużym uproszczeniu przyjmujemy, że namagnesowanie ciała jest sumą wektorową małych magnesów związanych z jego poszczególnymi atomami. Z jednej strony, siły oddziaływań pomiędzy magnesikami prowadzą do ich ułożenia wzdłuż jednego kierunku. Sąsiednie magnesiki lubią układać się w tym samym kierunku (wtedy mają najmniejszą energię i tak - od sąsiada do sąsiada - ta chęć naśladowania trafia do wszystkich). Z drugiej strony, ruchy cieplne atomów zaburzają ten idealny porządek. Wynikiem tych dwóch przeciwstawnych oddziaływań jest ustalenie się równowagowego namagnesowania ciała. Wynikałoby z tego, że namagnesowanie jest malejącą funkcją temperatury, zbiegającą do zera wraz z jej wzrostem. Okazuje się jednak, jak to widzimy na rysunku 1, że istnieje temperatura krytyczna, tak zwana temperatura Curie, powyżej której ciało całkowicie traci własności magnetyczne - mamy do czynienia z przejściem fazowym. Nasze pierwsze ćwiczenie w używaniu pola średniego pozwoli nam wyjaśnić to niezwykle ciekawe i nieintuicyjne zjawisko.

Magnes matematyczny - ferromagnetyczny model Isinga

W modelu Isinga oddziałujące obiekty - magnesiki - umieszczone są w węzłach regularnej kraty sześciennej $|Z3,$ gdzie $Z$ jest zbiorem liczb całkowitych. W każdym węźle $|i∈Z3$ umieszczamy matematyczną reprezentację $| σi$ magnesiku, zmienną mogącą przyjmować dwie wartości: $|+1$ (magnesik skierowany do góry) i $|−1$ (magnesik skierowany do dołu). Zmienną $σi$ nazywamy spinem w węźle $|i.$ Niech $⊂Z3 |Λ$ będzie skończonym podzbiorem węzłów naszej kraty. $Ω$ jest zbiorem konfiguracji na $| , Λ$ czyli zbiorem wszystkich funkcji przypisujących węzłom spin skierowany do góry lub do dołu. A teraz najważniejsza rzecz: jak oddziałują ze sobą spiny. O tym mówi hamiltonian, czyli funkcja na $Ω$ przypisująca energię konfiguracjom na $. |Λ$ Przyjmujemy, że oddziałują ze sobą spiny, które są najbliższymi sąsiadami,

H

gdzie $⟨i, j⟩$ jest parą najbliższych sąsiadów, a $h > 0$ jest zewnętrznym polem magnetycznym.

Hamiltonian w mechanice klasycznej oddziałujących cząstek jest sumą ich energii kinetycznych i energii potencjalnej oddziaływań między nimi. W powyższym wyrażeniu nie uwzględniamy energii kinetycznej.

Nasz układ spinowy podlega nieustannym ruchom cieplnym i w związku z tym nawet w równowadze jest układem stochastycznym. Powinniśmy więc określić prawdopodobieństwa przebywania układu w każdym z mikroskopowych stanów, czyli elementów zbioru $| Ω$ Wszelkie makroskopowe wielkości fizyczne, takie jak energia czy namagnesowanie układu, są więc zmiennymi losowymi na $|Ω$ Interesować nas będą wartości oczekiwane tych zmiennych losowych. Wprowadzamy następujący rozkład prawdopodobieństwa,

−1TH X- )=e, ρT,h,Λ (X Z(T,h,Λ)

gdzie $T$ jest temperaturą układu, czyli miarą jego ruchów cieplnych, a

)=Qe−1TH X- Z(T ,h,Λ X>Ω

jest czynnikiem normalizującym prawdopodobieństwo. W fizyce $) Z(T ,h,Λ$ nazywane jest sumą statystyczną, natomiast $|ρT,h,Λ$ - wielkim rozkładem kanonicznym albo stanem Gibbsa. Ciekawy świata Czytelnik może znaleźć uzasadnienie wprowadzenia takiego, a nie innego rozkładu prawdopodobieństwa we wspomnianych już notatkach.

Definiujemy teraz zmienną losową namagnesowania układu:

1 =Qσi. M Λ i>Λ

Aby uniknąć niepotrzebnych, drugorzędnych problemów technicznych, wprowadzamy periodyczne warunki brzegowe, a więc zwijamy $Λ$ w trójwymiarowy torus. Na wartość oczekiwaną $m$ zmiennej losowej $M |$ w stanie Gibbsa otrzymujemy wtedy wyrażenie

>Ω)e1T(P`i;je>σiXσjX+hPi>σiX) m )

gdzie 0 jest dowolnym węzłem, $. 0 ∈ Λ$

Występowanie w sumie $P`i, jeσiσ j$ iloczynów $σiσ j,$ a więc oddziaływań między spinami, nie pozwala znaleźć wzoru na $|m.$ Na pomoc przychodzi pole średnie. Zmieniamy $|σ j$ w powyższych iloczynach na (nieznaną) wartość oczekiwaną $m.$ Każdy spin oddziałuje z sześcioma sąsiednimi spinami, co oznacza, że zastępujemy $P`i,je | σiσ j$ przez $|Pi> Λ3m$ (uwaga: aby nie uwzględniać dwa razy oddziaływania pomiędzy spinami w węzłach $|i$ i $| j$ piszemy $|3$ zamiast $6$ ). Czytelnik łatwo zauważy, że zarówno licznik, jak i mianownik można przedstawić za pomocą odpowiednich iloczynów, i po prostych przekształceniach otrzyma równanie

m

gdzie $ex − e−x tgh x =--x---−x. e + e$ Zauważmy, że zewnętrzne pole magnetyczne $h$ zostało zmodyfikowane przez średnie pole $|3m,$ które interpretujemy jako efektywne pole pochodzące z uśrednienia oddziaływań danego spinu. Jesteśmy w szczególny sposób zainteresowani przypadkiem zerowego pola zewnętrznego, $h = 0,$ to znaczy namagnesowaniem spontanicznym. Aby dostać w takim przypadku samouzgodnioną wartość $m,$ musimy rozwiązać równanie

m

(1)

Możemy je rozwiązać graficznie. Znajdujemy przecięcie wykresu funkcji $| f(m)$ i linii prostej $y = m$ (patrz rysunek 2). Łatwo zauważyć, że dla $T > 3$ oba wykresy przecinają się tylko w jednym punkcie $m$ Jeśli jednak $T < T = 3, C$ wykresy przecinają się w trzech punktach i w ten sposób dostajemy trzy rozwiązania: $m$ i $m$ gdzie $m0(T$ jest dodatnim namagnesowaniem. $|TC$ jest krytyczną temperaturą Curie, w której zachodzi przejście fazowe. Rysunek 1 to wniosek z rysunku 2; nasz cel został osiągnięty.

Można udowodnić, że dla $T < TC$ rozwiązanie $m |$ jest termodynamicznie niestabilne. Współistnienie dwóch rozwiązań $m$ jest wynikiem symetrii hamiltonianu (w przypadku zerowego pola zewnętrznego, $h = 0$ ) ze względu na odwrócenie spinów $σi −σi.$ Oznacza to, że w temperaturze niższej od krytycznej współistnieją dwa makroskopowe stany równowagowe naszego magnesu.

Przykład 2: Samoograniczający się gen

Produkcja białek w komórkach jest wynikiem różnych biochemicznych procesów. Umożliwiają one różnicowanie się komórek i ich odpowiedź na zmieniające się środowisko. O tym, jakie białko powstanie, decyduje informacja genetyczna zapisana w DNA. W najprostszym modelu produkcji białka, czyli - jak to mówią biolodzy - ekspresji genu, w każdym momencie może zajść jedno z dwóch zdarzeń: produkcja lub degradacja jednej cząsteczki białka. Opisujemy to matematycznie stochastycznymi procesami urodzin i śmierci. W procesie takim stan komórki w każdej chwili jest określony przez liczbę cząsteczek białka. Zmiany stanu w czasie zachodzą z odpowiednimi prawdopodobieństwami. Zakładamy, że jeśli w czasie $|t$ w komórce było $|n$ cząsteczek białka, to

Prawdopodobieństwo produkcji (urodzin) jednej cząsteczki w odcinku czasowym $(t,t+ h)$ wynosi $kh + o(h),$
Prawdopodobieństwo degradacji (śmierci) jednej cząsteczki w odcinku czasowym $| (t,t+ h)$ wynosi $| γnh + o(h),$
Prawdopodobieństwo wystąpienia więcej niż jednej zmiany (reakcji) w odcinku czasowym $(t,t+ h)$ wynosi $|o(h),$

gdzie $k$ i $|γ$ to intensywności produkcji i degradacji, a $o(h)$ jest wielkością mniejszego rzędu niż $h,$ to znaczy $|limh 0o(h)/h = 0.$

Oznaczmy przez $f (n,t)$ prawdopodobieństwo tego, że w komórce w chwili $|t$ jest $|n$ cząsteczek białka. Naszym celem jest znalezienie wzoru na wartość stacjonarną, czyli niezależną od czasu $| f (n),$ albo przynajmniej na wartość średnią liczby cząsteczek białka, $∞ P n 0n f (n).$ Aby coś obliczyć, trzeba na to coś ułożyć równanie i, oczywiście, potem je rozwiązać. By w komórce było $n$ cząsteczek w chwili $|t+ h,$ powinno być $| n− 1$ cząsteczek w chwili $| t$ i jedna cząsteczka powinna być wyprodukowana w czasie $|h$ lub $|n +1$ cząsteczek w chwili $|t$ i jedna cząsteczka powinna zdegradować w czasie $h$ lub $n$ cząsteczek w chwili $t$ i nic nie powinno się zdarzyć w czasie $h.$

Możemy napisać wyrażenie na prawdopodobieństwo całkowite:

f n,t h khf n 1,t n 1 γh f n 1,t 1 kh n γh f n,t o h , dla n E 1, f 0,t h γh f 1,t 1 kh f 0,t o h .

Przenosimy teraz $f (n,t)$ na lewą stronę, dzielimy przez $h,$ przechodzimy do granicy $h 0,$ dostajemy pochodną jako granicę ilorazu różnicowego, czyli po prostu prędkość zmian prawdopodobieństwa, i ostatecznie otrzymujemy nieskończony układ równań różniczkowych zwyczajnych:

⎧ d f -n,t-- ⎪⎪⎪ dt = k f (n −1,t)+ (n + 1)γ f(n +1,t)− (k + nγ) f(n, t),n ⩾ 1, ⎨⎪ d f -0,t-- ⎪⎪⎩ dt = γ f (1,t) −kf (0,t),

(2)

powiedzmy, z warunkiem początkowym $| f(0,0) = 1.$ Jest to słynne równanie M.

Nie będziemy go rozwiązywać. Interesować nas będzie stan stacjonarny $| f(n),$ w którym wpływy i wypływy w księgowaniu prawdopodobieństw równoważą się. Funkcja $f(n)$ jest rozwiązaniem nieskończonego układu równań algebraicznych, opisujących równowagę globalną, uzyskanych z (2) przez przyrównanie do zera pochodnych czasowych.

Rozwiążemy powyższy układ równań krok po kroku. Z równania na $f(0)$ dostajemy $|k f(0) = γ f(1),$ z równania na $f (0)$ i uwzględnieniu poprzedniej relacji dostajemy $k f(1) = 2γ f(2).$ Czytelniku, proszę, sprawdź, że dla dowolnego $n > 1$ mamy $kf (n) = (n+ 1)γ f(n + 1).$ Łatwo zrozumieć, dlaczego relacje takie nazywamy warunkami równowagi szczegółowej. Teraz już szybko zdążamy do mety, czyli do wzoru na rozkład prawdopodobieństwa $| f(n).$ Wyznaczamy kolejno z powyższych wzorów $| f(n) = f(0)(k/γ)n/n!$ i po uwzględnieniu warunku, że suma wszystkich prawdopodobieństw musi być równa 1, otrzymujemy

( k)n f(n) =--γ--e−k-. n!

Jest to słynny rozkład Poissona.

Rys. 3 Samoograniczający się gen, $α,β,ki,γ$ są odpowiednio intensywnościami odłączania i przyłączania białka do promotora, produkcji i degradacji białka.

Ale życie, czyli biologia, nie jest takie proste. Okazuje się, że bardzo często gen sam siebie ogranicza. Dzieje się to w ten sposób, że cząsteczka białka może związać się z pewną częścią DNA zwaną promotorem i ograniczyć jego ekspresję, czyli produkcję następnych cząsteczek. W modelu matematycznym przyjmujemy, że DNA może znajdować się w dwóch stanach: stanie związanym, oznaczanym przez $|1$ i w stanie wolnym $|0.$ W stanie wolnym produkcja białka zachodzi z intensywnością $k0,$ a w stanie związanym - z intensywnością $|k1$ (rysunek 3).

Stan naszej komórki jest teraz dodatkowo opisany przez $| fi(n), i∈{0, 1},$ i jest łącznym prawdopodobieństwem tego, że w komórce w chwili $|t$ jest $|n$ cząsteczek białka, a DNA jest w stanie $i.$ Wtedy dla $|n⩾ 1$ równanie M ma następującą postać:

⎧⎪⎪⎪d f0- nd,tt = k0 f0(n − 1,t) + (n+ 1)γ f0(n +1,t)− (k0 +n γ) f0(n,t)+ α f1(n,t) −n β f0(n,t), ⎨ ⎪⎪⎪d f1- nd,tt-= k1 f1(n− 1,t)+ nγ f1(n +1,t) −(k1 +(n − 1)γ) f1(n, t) − α f1(n,t)+ nβ f0(n, t), ⎩

gdzie $|α$ jest intensywnością odłączania białka od promotora, a $|β$ intensywnością przyłączania. Zauważmy, że zgodnie z obserwacjami biologicznymi związana cząsteczka białka nie ulega degradacji.

Okazuje się, że powyższego układu równań nie możemy rozwiązać nawet w stanie stacjonarnym. Łatwo sprawdzić, że nie są spełnione warunki równowagi szczegółowej. I znowu na pomoc przychodzi pole średnie. Zastępujemy $n$ w składnikach opisujących przełączanie się genu między dwoma stanami przez jego nieznaną wartość oczekiwaną.

Niestety, nadal nie umiemy rozwiązać równania M w stanie stacjonarnym (brak równowagi szczegółowej nadal nam doskwiera), ale przynajmniej dostajemy - tak jak w modelu Isinga - równanie (dokładniej: układ równań) na nieznaną wartość oczekiwaną. Rozwiązujemy równania i dostajemy wzór na wartość oczekiwaną liczby cząsteczek białka w stanie stacjonarnym, a to zawsze cieszy matematyków i mamy nadzieję, że również będzie cieszyć biologów. Kończy nam się czas i przestrzeń przeznaczona na rozważania o polu średnim dla samoograniczającego się genu, zaciekawionych Czytelników odsyłamy znowu do naszych notatek i do artykułu naukowego [1, 2], a także do [3].

O innych ciekawych zastosowaniach matematyki można przeczytać w artykułach Marka Bodnara, Urszuli Foryś i Pawła Matejka w sierpniowym numerze Delty w 2014 roku oraz Witolda Sadowskiego w numerze grudniowym. I oczywiście przeczytajcie w tym numerze artykuł Tadeusza Płatkowskiego o dylematach społecznych, Wojciecha Niemiry o spacerach i polimerach oraz Piotra Dittwalda o (nie)prawdopodobnych izotopach. I do zobaczenia na Banacha (wejście od Pasteura).